【睡前消息411】二甲双胍“封神”路，中国竖起里程碑
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大家好，2022年3月27日星期日，欢迎收看第411期睡前消息，请静静介绍话题。
督工，2020年初，第68期节目提到了二甲双胍的减肥效果，当时你表示，希望对二甲双胍的研究再深入一点，早一点证实这种药能不能成为日常保健品。今年二月，厦门大学又在二甲双胍研究方面取得了重大成果，这种药距离日常保健品还有多远？
二甲双胍最早是用来治疗二型糖尿病的药物。因为使用范围比较广，医生通过统计数据发现，服用二甲双胍的人体重减轻，寿命延长。后来的研究又发现二甲双胍可以减少微血管内皮细胞损伤，保护糖尿病人的心脑血管，甚至还能抑制部分癌症发展，辅助治疗卵巢多囊症。一种廉价药物有这么多的正面效果，二甲双胍因此被称为神药，医学研究者开始关注二甲双胍的药效原理。
2000年到2010年之间的研究发现，二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶，简称AMPK，让细胞进行分解代谢，减少ATP合成中的氧化磷酸化反应，减少合成代谢产生的氧自由基对线粒体、DNA和其他细胞器的损伤，从而抑制癌症发生。
https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6000667/
http://www.ibp.cas.cn/sourcedb_ibp_cas/tsg/thesis/202105/P020210615587986649103.pdf
细胞获得能量的方式除了糖酵解之外，还有脂肪酸氧化的方法，而二甲双胍可以激活AMPK，促进脂肪酸氧化，保证细胞不会因此失去能量。
Fatty Acid Oxidation - an overview | ScienceDirect TopicsScienceDirect
现在全世界研究二甲双胍的论文加起来快三万篇了，但是长期以来科学界并不清楚二甲双胍通过哪一种信号通路激活了AMPK。而且之前的动物实验表明，如果二甲双胍剂量达到每千克体重240毫克，就会抑制线粒体呼吸链复合体1，急剧减少ATP合成。有人担心，人类服用正常剂量的二甲双胍也可能对线粒体产生伤害。
另外的实验表明，对衰老的线虫和衰老的人类皮肤成纤维细胞使用高剂量的二甲双胍，不但不增加寿命，反而会减寿。这是因为衰老细胞本身线粒体数目少，线粒体的功能也有明显的衰退，在二甲双胍抑制了线粒体有氧呼吸的同时，衰老细胞已经补不上因此产生的ATP空缺了，所以加速了细胞的衰老。
最近中国科学院院士，厦门大学林圣彩教授团队的这篇论文，既解除了对二甲双胍作用机理的部分疑惑，也消除了对低剂量二甲双胍破坏线粒体的担心。先说结论，低剂量的二甲双胍小规模激活AMPK，不会明显抑制ATP生成，能够让实验生物普遍实现减脂、延寿。
厦门大学的研究团队非常注意理论的实用性，在实验中专门购买了市场上最常见的二甲双胍口服药，每片500毫克的格华止，模拟人类肝细胞平时接触的的低剂量二甲双胍环境。这个研究团队2015年就发现，在激活AMPK的同时，细胞溶酶体发生了脱羧反应，这意味着二甲双胍的信号通路在溶酶体上。进一步的研究证实，在二甲双胍环境下溶酶体表面的一种质子泵（V-ATPase）活性下降。
https://kjt.fujian.gov.cn/xxgk/gzdt/mtjj/202202/t20220228_5845718.htm
为了搞清楚从质子泵活性下降到激活AMPK之间发生了什么，论文第一作者，厦门大学2014级博士马腾，加上共同第一作者田潇和张保定，用了七年时间去海选。3个博士生手动筛选了2000个溶酶体膜上的潜在靶点，用探针法找到了113种蛋白质，通过挨个敲除的方法钓出了和二甲双胍结合的蛋白——PEN2。
现在已经证实，当PEN2被敲除后，二甲双胍就无法激活AMPK。而PEN2是早老素增强因子-2，被认为可以加速阿尔茨海默症。
这样一来，二甲双胍激活AMPK的细胞通路就可以被充分解释了——二甲双胍和PEN2蛋白结合，抑制溶酶体膜上的离子泵，导致肝激酶B1（LKB1）与离子泵结合，激活AMPK，从而让细胞进行分解代谢。
这个信号通路和限制葡萄糖的效果一样。平时细胞内营养不足的时候，溶酶体膜上的离子泵也会和LKB1结合，激活AMPK，实现细胞分解脂肪酸代谢。现在二甲双胍通过化学结合，达到了类似效果。
简单点说，二甲双胍模拟了一种人体细胞内原本就拥有的信号通路，这一信号通路按照设定在摄入营养不足的时候启动。之前很多研究已经证实了，葡萄糖饥饿和热量限制有助于降低哺乳动物身体的损耗，延长寿命。二甲双胍在一定程度上代替了节食的效果。
但美中不足的是，二甲双胍对于衰老细胞来说仍然是副作用更大一些，老年人服用二甲双胍的延寿效果并没有年轻人好。而且二甲双胍需要OCT蛋白转运入细胞内，这种转运蛋白质只在肝脏、小肠、肾脏细胞上富集，所以只能从这些地方的细胞层面上明显发挥延长寿命的效果。我们应该期待厦门大学科研团队继续努力，发现更好的办法，让二甲双胍对全身细胞起效。
另外，二甲双胍之前还有一些已经被证实的副作用，比如它让葡萄糖在肠道中富集，通过渗透压吸水，导致腹泻。而且过量的二甲双胍会引起低血糖，无论是谁，都必须在医生指导下服用。
How Does Metformin Work? (Pharmacology for Nurses) - YouTube
https://zhuanlan.zhihu.com/p/474697470
考虑到这些副作用，以及其他未知的风险，还不能说二甲双胍是可以无条件推广的保健药。但是，中国人这次研究的确消除了很多口服二甲双胍的顾虑，人类距离确定一种物美价廉的大众保健品又近了一步。
督工，最近上海的疫情又加重了，每天新增上千感染者。但是，从两周前开始，上海第三针疫苗接种已经实际上暂停了。前天3月25日，上海举行新冠肺炎疫情防控新闻发布会。上海市新冠肺炎医疗救治专家组长张文宏表示：
“最近香港疫情的情况非常清楚地告诉我们，第三针疫苗对于重症和病死率有非常高的保护作用。今天在所有护理院里，老年人第三针免疫接种如果不加强，最终口罩也是摘不下的。”
督工，疫苗接下来会怎么打？
我们回顾去年和前年的中国舆论气氛，当时很多媒体都说，中国不仅在防疫管理方面有压倒性优势，在疫苗研发方面也有明显优势。中国的灭活疫苗成本低，可以常温运输，而且价格便宜，是正确的技术路线。美国的mRNA疫苗根本比不了。
但是，到了今年3月4日，全国人大发言人张业遂向中外记者介绍，国内一些企业正在进行mRNA新冠疫苗研发，并取得了积极进展。之前的2月26日，国务院联防联控发布会，国家疾控中心免疫规划首席专家王华庆也说，准备接受世卫组织建议，做“序贯免疫”准备。所谓“序贯免疫”，就是采用与基础免疫不同技术路线的疫苗，提高预防效果或者减少重症风险。看来中国的疫苗也要逐渐转向mRNA路线。
3月23日的复星医药业绩媒体沟通会上，董事长吴以芳表示“mRNA疫苗还在审评审批”。但无论如何，mRNA疫苗距离中国人肯定是越来越近，而且可能因为最近的疫情发展，加速审批和应用。
从香港、阿根廷卫生部门对疫苗保护力的统计来看，无论是科兴疫苗还是复必泰，标准的两针法面对新冠最新奥密克戎变种的保护力大幅度下降。中国人需要尽快普及第三针及以上的疫苗，并考虑mRNA疫苗方案。
mRNA疫苗对当前的疫情有什么帮助呢？
复星医药的技术，很大程度上是通过德国公司拿的美国技术，在国内准备推的产品是复必泰mRNA疫苗，也可以理解为美国辉瑞疫苗。现在国内大多数人是至少注射两针科兴疫苗的年轻群体，抵抗重症的能力和注射复必泰疫苗的效果相似，都能避免90%以上的重症。但是对60岁以上的老年群体，科兴疫苗和复必泰疫苗相比有很大差距，复必泰疫苗能在老人群体保持接近90%的保护能力，而科兴疫苗的保护率下降到72%。
在完成第三针加强接种后，科兴疫苗对奥密克戎变种的完全免疫能力大幅下降，复必泰还能保持71%。现在香港虽然说服不了普通市民都打疫苗，但他们对各种疫苗效果的分析还是很准的。香港卫生部门建议，如果前两针接种了科兴疫苗，第三针最好混打mRNA疫苗。
https://sph.hku.hk/zh-HK/News-And-Events/Press-Releases/2022/HKUMed-proposes-forward-planning-after-Hong-Kong
科兴灭活疫苗和复必泰mRNA疫苗的保护能力有这么大差异，原因是什么？
疫苗技术路线的不同决定了保护率。科兴疫苗是灭活疫苗，需要先培养细胞，进行感染，然后对病毒提纯和灭活。注射入人体后主要激活体液免疫。
复必泰疫苗需要制造mRNA，注射入人体后指导自身免疫细胞，生成一种触发我们体内免疫应答的蛋白质。得到蛋白质片段之后，细胞分解mRNA。然后人体细胞表面表现会出刺突蛋白质。免疫系统发现这种新型蛋白质不属于人体自身，会触发免疫系统产生抗体，激活其他免疫细胞，对付可能的病毒入侵。
COVID-19 vaccines poised for launch, but impact on pandemic unclearClose bannerClose banner
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/downloads/vaccines/COVID-19-mRNA-infographic_G_Simplified-Chinese.pdf
这些给免疫系统带来提醒的刺突蛋白，是人体自身细胞制造的，既刺激了细胞免疫，也制造了体液免疫，产生大量的记忆T细胞，所以mRNA疫苗免疫效果好。而且细胞自身生成的刺突蛋白，比灭活疫苗保留了更多的病毒蛋白活性特征。虽然病毒一直在持续变异，但是只要病毒与人体细胞结合点位变化不大，mRNA疫苗免疫失效的的概率就低于灭活疫苗。
那中国为什么一开始不选择mRNA疫苗呢？
疫情刚刚爆发的时候，美国德国选择mRNA疫苗技术路线，确实是一次激进的技术冒险，当时中国媒体嘲笑美国德国，也不是完全没道理。
但是美国和德国有冒险的底气，因为美国莫德纳，辉瑞和德国BNT公司有足够的技术储备。美国研究机构在2013年就开始使用mRNA狂犬病疫苗做人体临床试验，在接下来的几年又研发了对抗流感，寨卡病毒的mRNA疫苗。在mRNA疫苗方面已经很熟练了。
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w
而且美国德国这些公司开发疫苗，并不是政府的直接行为，而是企业行为。多家医药企业，多条技术路线齐头并进，可以承担疫苗研发失败的政治风险。美国默沙东和法国巴斯德研究所联合开发的一款疫苗就失败了，但是这并不影响美国其他公司抢占市场。
中国在这之前没有mRNA疫苗的技术储备，不能确保快速研发可靠的疫苗，所以2020年选择保守的技术路线，首先确保短时间内完成研发，其次利用了灭活疫苗和腺病毒疫苗副作用小的优点，减少推广疫苗的阻力。即便在使用了灭活疫苗之后，中国地方政府一直不敢要求全民必须打疫苗，只能通过发奖品和施加压力的方式增加覆盖率，就是担心疫苗副作用。如果第一步就选择mRNA疫苗，肯定覆盖率还要更低。
中国生物医药技术这些年有很大进步，但是，毕竟其他国家的技术力量不如美国，承担不起主要技术路线失败的风险。法国巴斯德病毒所走新技术路线，开发以麻疹疫苗为载体的新冠疫苗失败了。而英国阿斯利康的疫苗，几乎只能算半成品。
去年6月日本把不要的阿斯利康疫苗送给台湾，台湾开打不到一个月，不良反应就制造了342人死亡，死亡率达到了百万分之295。对防疫工作不是帮助，而是添乱。美国莫德纳mRNA疫苗的不良反应死亡率只有百万分之6，而且去年3月，斯坦福大学公开了莫德纳mRNA新冠疫苗的基因测序，增加了mRNA疫苗的可信性，所以中国最终还是要追随美国的路线，逐步转向mRNA疫苗。
现在很多人说，奥密克戎型新冠病毒和流感差不多，这实际上是疫苗、尤其是mRNA疫苗保护的结果。香港已完成两针接种程序的人口百分比是74.6%，重症和死亡案例基本都集中在剩下的20%多人口。新加坡完成两针接种的比例，现在可能有90%了，在一个老龄化社会，把感染病死率压到了千分之一。奥密克戎型病毒爆发之后，新加坡用辉瑞、莫德纳的mRNA疫苗，做到了抗感染保护率70%，重症保护率98%。
但是对于没接种疫苗的群体，奥密克戎一点也不温和。英国卫生部门的统计数据显示，60-70岁未接种人群，感染后病死率2.5%，70-80岁是8%。80岁以上未接种人群，感染后病死率21%。可以说，新加坡能够与病毒共存，而且没有引发不满，重要前提是普遍接种了两针以上疫苗，尤其是mRNA疫苗。
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00462-7/fulltext
现在国内尤其是上海，主要对付的也是奥密克戎型病毒，是不是要尽快用mRNA疫苗替换现在的灭活疫苗呢？
在当前的情况下，灭活疫苗也有很大作用。香港这次给全国做了实验，香港卫生部门统计，截止3月20日，80岁以上老年患者死亡3837人，其中没有打完两针疫苗的80岁老年患者病死率是12.5%，而即便只打两针科兴疫苗，老年人病死率也下降到了3%。
https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/5th_wave_statistics.pdf
从各国的选择来看，中美两种技术路线也形成了高低搭配。如果能够得到足够的辉瑞疫苗，绝大多数国家和地区会优先要美国货。但如果排队时间太长或者数量不够，中国科兴和国药疫苗也是优先选择。比如智利，2021年9月之前共收到3600万剂疫苗，其中2000万剂是科兴疫苗。中美两国在疫苗供应方面的差异，恰好体现了两国各自的优势和劣势。美国占据高科技部分，但产量有限；中国科技有一定差距，但是产量近乎敞开供应。
https://www.ccpit.org/chile/a/20220128/20220128dsp6.html
最近一个月上海的疫情说明，即便是中国医疗资源最强的城市，也会被奥密克戎的强传染性沉重打击。医疗资源有耗尽的可能性，而间断性封控也实际上影响了工商业。中国必须进一步提高现有疫苗覆盖率，同时积极探索mRNA疫苗的使用。
在可以预见的未来，复必泰疫苗这一类mRNA疫苗必然会进入国家标准，成为大多数青壮年的防疫工具。而考虑到mRNA疫苗对免疫系统弱势人群有较强的刺激性，儿童、老年人和有基础病的人，可以继续使用灭活疫苗。最终疫苗加强针覆盖率可能需要达到95%以上，中国才能以较小的代价逐渐打开国门。
在这之前，防疫部门还是要辛苦一些，国产mRNA疫苗的开发和测试进度也要再快一些。
接下来分享几条简讯。
昨天3月26日，福建龙岩市打通了一条3000米长的铁路隧道。这条隧道将来要服务于一条名字很有趣的铁路“龙龙铁路”，从福建的龙岩至广东龙川县。而“龙龙铁路”又是上海到广州沿海联络线的一部分。
上海到广州的直线距离是1200公里，比上海到北京只多140公里。但是现在上海到北京最快的一趟火车是4个半小时，而现在上海到广州最快的一趟火车是G85，接近7个小时才到。这其中一个原因，是上海到广州的火车有点绕，要穿过杭州、南昌、长沙三个省会，走一条折线，等到龙龙高铁和其他直通线路修好，长三角和珠三角之间的联系应该会更紧密，高铁会对航空业形成更多竞争。
上周3月19日，顺丰的一架波音757货机在湖北鄂州花湖机场降落，标志着中国第一个专用货运机场完成了货运飞机的试飞测试，中国即将拥有专业货运机场。
根据长江日报报道，鄂州花湖机场11月底开启货运功能，夜间几乎完全为货运服务。从夜间11点至次日凌晨4点，每小时平均起降47架飞机。湖北要在航空时代继续发挥中国地理中心的优势。
另外，提到航空客运，中新网3月17日报道了新疆的大型无人机货运业务。
铁门关市昆仑通用航空有限公司主导新疆无人货运业务，现在主力机型是鸿雁无人机，实际上就是无人化的运5双翼飞机，或者说苏联的安-2飞机。前几年亚美尼亚和阿塞拜疆作战的时候，安2飞机改造的侦察无人机就发挥了很大作用。现在中国拿运5当货运飞机，载重量远远超过了传统的垂直起降无人机，虽然和现代运输机比还有差距，但不用飞行员，成本低，所以对新疆的小型居民点来说是很大的福利。
报道提到，鸿雁无人机载重量1.5吨，巡航速度是160公里/小时至200公里/小时，巡航距离1000公里。飞行员通过电脑操作选择当次飞行任务，飞机自动滑行到跑道准备，一键起飞，到目的地机场自己降落。可以说，这些小型机场的快递是巡航导弹送来的。
最后插播我家乡的一条有趣新闻，河北平泉市武装部送今年新兵入营，还没到部队驻地，就遇到大货车侧翻车祸，影响交通。武装部立刻组织新兵就地救援。视频虽然不太清楚，但将来肯定会被这些军人收藏的。
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