【睡前消息161】疟原虫对青蒿素产生抗药性，重度依赖青蒿素的非洲人何去何从？
大家好，2020年8月28日星期日，今天马督工不在，欢迎收看我播报的第161期睡前消息。请静静介绍新闻。
最近，《自然·医学》杂志发表了一项研究，证实非洲出现了疟原虫突变，对青蒿素产生耐药性。目前这种变异疟原虫，已经在卢旺达多个地方扩散。
研究人员测算，如果不采取应对措施，放任变异疟原虫传播，青蒿素的无效化会导致非洲五年内新增7800万疟疾患者，11.6万人死亡。高流你怎么看？
对于非洲来说，青蒿素失效的确是一个可怕的消息。
北纬60度到南纬30度之间是疟疾的主要分布区。主要的疟疾类型有两种，间日疟与恶性疟。恶性疟在热带、亚热带的湿热地区非常普遍，死亡率也最高。这次东南亚与非洲出现的耐青蒿素突变，都是恶性疟的突变。
http://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/nj/wxzl/201304/t20130423_80361.html
世界疟疾流行分布
疟疾作为一种传播广泛的传染病，历史上就经常产生耐药性。在青蒿素发现之前，治疗疟疾的主要靠化学药物氯喹，或者金鸡纳树提取的奎宁。氯喹是1944年投入临床治疗的新药，1957年，泰国就发现了抗氯喹的疟疾，1960年，哥伦比亚也提交了类似报告。在之后的半个多世纪，疟疾对氯喹耐药性不断上升，有的地区耐药性覆盖率超过90%。
越南战争期间，东南亚普遍出现抗氯喹的恶性疟疾，1964年，越南人民军准备南下作战，向中国求援，中国一方面派出了32万人进入越南援助，另一方面也积极研发新的抗疟疾药物，这才有了中国“523任务”，屠呦呦和她的同事发现青蒿素，创造了新一代抗疟神药。在屠呦呦之前，已经有4个科学家因为疟疾研究得了诺贝尔奖，屠呦呦作为青蒿素发明的关键节点人物，得诺贝尔奖可以说是是众望所归。
http://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/nj/wxzl/201304/t20130423_80361.html
但是，青蒿素应用了几十年以后，疟原虫也普遍出现了耐药性。2006年，柬埔寨西北地区的湄公河流域，就有人报告了青蒿素临床出现耐药性。2014年研究证实，湄公河流域的疟原虫耐药性来自Kelch-13蛋白的突变。
https://mbio.asm.org/content/11/1/e01134-19
https://new.qq.com/omn/20200808/20200808A0CR5J00.html?pc
而这次非洲的耐药性疟原虫，也是Kelch-13蛋白上发生了突变。通过系统发育分析，研究人员确认，非洲的耐药性疟原虫不是亚洲传过去的，是独立产生的。两个大洲的疟原虫突变，是青蒿素普及以后的趋同进化，再次证明了进化论无所不在。
东南亚的疟原虫首先出现了对青蒿素的耐药性，但东南亚国家并不太紧张，因为东南亚经济发展还可以，基础设施水平不错，政府管理能力强。所以，虽然东南亚的湿地和雨林是疟疾的主要来源地，患病规模却不大，只占世界的5%。也就是缅甸这种失败国家问题比较大。
真正的问题是非洲，疟疾患者超过2亿，占全世界的92%。全球每年有4、50万人因疟疾死亡，大部分是非洲的5岁以下儿童。可以说，非洲和非洲儿童现在是疟原虫的大型培养皿。
https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2018/zh/
研究人员警告，如果不立即采取措施，耐药性疟疾很快就会在非洲包发，5年内将增加7800万疟疾患者，五分之一的非洲人会患病。这些人虽然不会死，但都会丧失大部分劳动能力。无论对于非洲人自己，还是对于去非洲投资的外国人来说，这都不是个好消息。
这次突变是怎么产生耐药性的？
在解释耐药性之前，有必要先介绍一下疟原虫的生命周期。
疟原虫是一种单细胞生物，在人与按蚊两种宿主之间寄生繁殖。由于人的体温较高，疟原虫在人体内只能无性繁殖，在按蚊体内才能进行有性繁殖。
疟原虫生命周期
人被蚊子叮咬时，疟原虫的孢子体顺着蚊子的唾液进入人体，大约半小时后侵入肝脏，开始无性繁殖。疟原虫增殖会导致肝脏细胞破裂，把疟原虫释放到血液里，几分钟就能侵入红细胞，继续增殖，在红细胞之间扩散，引发疟疾病症。这时候如果有蚊子来吸血，疟原虫会被蚊子吸进体内，完成有性繁殖，生成孢子，再去感染其他人。这就是疟原虫的生命周期。
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疟原虫侵入红细胞，使红细胞破裂
因为肝代谢环境太复杂，目前抗疟药物在肝脏中的效果，都不够明确。所以目前大多数抗疟药物，都是在疟原虫攻击红细胞的阶段发挥作用，阻断疟原虫的增殖。
青蒿素就是干扰疟原虫红细胞增殖的特效药。疟原虫在红细胞内增殖，主要靠吞噬血红蛋白。血红蛋白在疟原虫体内被分解，产生血红素与少量游离的二价铁离子。青蒿素进入疟原虫体内以后，这些二价铁离子就会催化青蒿素的过氧桥，造成过氧桥断裂，释放出大量自由基与活性氧。这些自由基会破坏疟原虫的膜系结构，活性氧会破坏细胞结构，杀死疟原虫。可以说，装满二价铁离子的疟原虫，就像是个装满炸弹的仓库，青蒿素就是引爆这些炸弹的火种。
https://www.chemicalbook.com/NewsInfo_11103.htm
今年1月3号，《科学》上发表了一篇有关青蒿素耐药机制的论文，首次解析了Kelch-13蛋白突变的耐药机制。疟原虫通过这一突变，降低了吞噬血红蛋白的效率，等于减少了弹药库里的炸弹密度，让青蒿素无法引爆疟原虫。
不过，这种变异首先影响的是了疟原虫在血液里“吃饭”的速度，必然降低繁殖效率。如果没有青蒿素，这对疟原虫是个有害的突变，会被自然淘汰掉。但在青蒿素普及的条件下，这种变异就有了竞争优势，成为非洲的新问题。。
现在青蒿素改变了疟原虫，对当地会有什么影响？
后果非常可怕，因为几十年来，非洲人正在快速淘汰自己的抗疟疾基因，高度依赖药物对付疟疾。一旦疟原虫普遍抗药，非洲人就等于在疟疾面前裸奔了。
疟疾和人类共存了几万年里，人类也因为疟疾出现了很多被动变异，很多疟疾流行区的人类都出现了趋同进化，形成各种各样的贫血症。贫血症会影响血液的供氧效率，影响生活质量，但这同时也影响了疟原虫的繁殖，提高了对疟疾的抵抗力。
中学生物课本会介绍非洲常见的镰刀型贫血症。患者的血红蛋白肽链上的氨基酸发生了改变，变化后的血红蛋白容易彼此粘连聚合，像绳子一样拉扯红细胞，把圆形的细胞扭曲成镰刀型。
粘连聚合在一起的血红蛋白，不容易被疟原虫吞噬；而且镰刀型红细胞在疟原虫入侵后，很容易自发破裂，疟原虫来不及在红细胞内部繁殖。所以镰刀型贫血症，会显著提高儿童在发育阶段对疟疾的抵抗力，形成竞争优势。这是过去几万年人类对抗疟疾的主要工具。
但这种突变的代价也不小，镰刀型红细胞容易造成毛细血管堵塞破裂，导致局部组织缺血，以及持续的疼痛和慢性器官损伤，严重影响预期寿命。患有镰刀型贫血症的有钱人，往往要用干细胞移植来续命。
镰刀型贫血症分布
青蒿素普及后，天然抗疟疾基因就用不上了。从2000年到2015年，撒哈拉以南非洲有2.4亿人接受过青蒿素联合疗法治疗，几乎100%有效，镰刀型贫血症的生存优势，很快变成了劣势。人类自己开始主动淘汰抗疟疾基因，尼日利亚是典型的例子。
尼日利亚人口现在超过2亿，非洲第一。尼日利亚处于热带地区，大河下游，是疟疾流行区，就算青蒿素普及以后，每年因疟疾死亡的尼日利亚人，还是占了全球疟疾死亡数19%。所以在青蒿素普及之前，24%的尼日利亚人携带镰刀型贫血症，导致2%的新生儿从一出生就有严重的镰刀型贫血症。
https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2018/zh/
尼日利亚的石油储量不小，靠开发石油维持了一个3000万人口的超级城市，拉各斯。城市生活和石油美元提高了人均寿命，很多尼日利亚人第一次要考虑生活质量和养老问题。镰刀型贫血症患者的预期寿命不长，与他们结婚，中年丧偶，家庭经济崩溃的风险很大。
中学课本应该还提到过，镰刀型贫血症是一种半隐性遗传病，如果只是拥有镰刀型贫血基因，贫血症并不明显。但如果配偶双方都携带了镰刀型贫血基因，孩子就可能是严重的贫血患者，夭折率很高。所以，无论年轻人自己带不带镰刀型贫血基因，都希望和一个完全不携带镰刀型贫血基因的人生孩子。
过去，追求这个目标只能靠猜测，靠观察外表，非常不准。最近几年，基因检测价格和青蒿素价格大幅下跌，婚前做基因检测，成了尼日利亚城市青年的流行项目。尼日利亚年轻人约会，经常开口就问对方是什么基因。
去年9月，媒体报道了尼日利亚婚恋市场的基因歧视问题。标题是《在尼日利亚，你的基因决定你有没有下次约会》。
这篇报道讲了几个尼日利亚的恋爱故事，有的情侣因为查出双方都携带镰贫基因而分手，也有患贫血症的富商到美国移植骨髓续命，结果回头还是没法结婚。这一切，都是最近几年青蒿素普及、基因检测廉价化带来的新规则。比中国结婚要买学区房，买小轿车的历史还短。镰刀贫血基因的比例正在快速下降。
廉价青蒿素是非洲人敢于淘汰镰刀型贫血基因的前提，基因检测大大提高了非洲人淘汰镰刀型贫血基因的效率。但是，疟原虫基因库更新更快，对青蒿素产生了抗药性。这就好比大家刚刚烧掉自己的旧外套，寒潮就来了，肯定会有大批的人冻死。
那未来要是青蒿素失效了，是不是对疟疾就彻底没办法了？
很多抗疟药物在微观结构上相似，所以作用机制也相似。这就导致疟原虫一旦出现耐药性，往往就是交叉耐药，能同时对抗多种药物。半个世纪前东南亚那一轮疟原虫耐药浪潮，就同时让氯喹、奎宁等多种喹啉衍生物失效。青蒿素失效，也意味着一系列青蒿素结构的衍生药物都会失效。
当然，就目前来看，情况还不至于太惊悚。就算耐药性疟原虫快速扩散，青蒿素在彻底失效之前还能再拖几年。为了应对疟原虫耐药性，这些年世卫组织移植在推动基于青蒿素的多药物联合治疗，比如喹啉类药物、嘧啶胺、环胍等，类似用多种抗生素交叉消灭病菌。也可以添加一些辅助药物，增强疗效。
去年6月，屠呦呦团队通过多年研发，实现了青蒿素用药的技术突破。过去青蒿素在人体内的半衰期很短，只有一两个小时，进行3天青蒿素联合疗法疗程，有效杀虫窗口只有4到8小时。在东南亚发现的耐药疟原虫，就是是靠改变生活周期或者休眠，来躲避杀虫期。所以只要延长疗程，或者更换联合疗法中出现耐药性的药物，就能产生效果。这个消息一度让生产关联药物的昆药集团股票涨停。
屠呦呦团队放“大招”：“青蒿素抗药性”等研究获新突破-新华网
还有的科研团队用现代药物合成手段，尝试开发新药物。比如把联合疗法中经常配合使用的青蒿素和喹啉，整合到一个分子上。
Angew内封面：青蒿素/（异）喹啉双剑合璧，抗击多重耐药性疟疾- X-MOL资讯
只要我们搞清楚疟原虫耐药性的表达路径，就能针对性设计其他新药物。甚至可以针对疟原虫生存、繁殖的其它路径，开发阻断药。
刚刚过去的8月28日周五，颜宁团队和清华药学院尹航团队合作，在《细胞》上发表了一篇论文，题目是《抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础》。通过研究，他们发现，恶性疟原虫摄取能源物质的关键蛋白，是己糖转运蛋白PfHT1。针对这个蛋白质的结构特性，可以开发抑制剂堵住输糖通道，让疟原虫饿死。颜宁等人的这项研究，很可能就是下一代抗疟药的理论基础。
科学网—青蒿素治疗疟疾有耐药性？颜宁团队提出“饿死”疟原虫新思路 - 小柯生命的博文
还有一个思路是开发抗疟疫苗，预先刺激人体免疫系统，让免疫系统对疟原虫孢子的表面蛋白特征形成记忆，这样一旦有孢子侵入人体，立刻就会被免疫系统清除，不给疟原虫到肝脏繁殖的机会。
前面我提到，受恶性疟威胁最严重的群体是非洲儿童。上世纪80年代，葛兰素史克（GSK）就开发过第一代抗疟疫苗（Mosquirix），给2000名幼儿接种观察，发现疟疾感染率下降了58%。但婴幼儿的免疫系统发育不成熟，在后续的试验中，婴儿越小，疫苗提供的保护率就越低。但本着能防一点是一点的原则，很多人还是对这种疫苗表示欢迎。
去年4月23日，世卫组织宣布，葛兰素史克的疫苗，将陆续在非洲国家马拉维、加纳和肯尼亚推广。世卫组织希望，这个计划2030年之前将会确定疟疾疫苗的新路线图，削减75%的疟疾病例，甚至彻底消灭。
https://www.who.int/mediacentre/news/notes/2013/malaria-vaccines-20131114/zh/
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还有的生物技术换了一个思路。就算药物解决不了疟原虫，也可以想办法解决另一个宿主按蚊。
与非洲疟疾类似，美国南部地区也流行登革热和寨卡病毒，宿主之一是埃及伊蚊。而随着越来越多的蚊子对杀虫剂产生耐药性，疫情也越来越难以控制。刚刚过去的8月18日，美国弗罗里达州官员批准了释放7.5亿只转基因蚊子，这些转基因蚊子会导致雌性后代无法发育成熟，而雄性会继续传播这一基因，打击蚊子的群体规模。以人类今天的技术，对付疟原虫的思路非常多，早就不是靠天吃饭，指望某种天然药物拯救世界的时代了。
佛罗里达蚊子：7.5亿转基因蚊子放飞引发的争议 - BBC News 中文
但这一切都需要时间。新药有固定的研发周期，也要通过临床试验确保安全有效，最快也要几年才能上市。比如前面提到的屠呦呦团队的新成果，新双氢青蒿素片剂跑完临床流程就要七八年，就算一切顺利，上市最快也要等到2026年。
屠呦呦团队放“大招”：“青蒿素抗药性”等研究获新突破-新华网
以非洲目前的情况，如果不能从战略上扭转抗疟局面，光靠现有药物技术消极防守，随着耐药性扩散、药效空间越来越小，治疗成本越来越高，迟早还是要崩盘。就算某个药厂实现了抗疟技术爆炸，治好了疟疾还会有其它的疫病。比如说非洲制造几十轮疫情的埃博拉。
那接下来非洲应该怎么办，才不算消极防守？
现代人最有效的防疫手段不是药物，而是现代基础设施和政府管理能力。新馆肺炎的防疫工作已经证明了这一点。非洲疫病泛滥，最主要的原因是恶劣的卫生环境。
还是以尼日利亚为例。尼日利亚首都拉各斯是西非最大城市，挤了接近3000人。拉各斯在海岸边的河口湿地，内部水道、河流、沼泽纵横交错，占城市总面积的22%，而且降水量大，每年降水能达到1800毫米，是蚊子最好的繁衍地。
在这种地方发展现代都市（注意不是首都！），就必须花更多的钱建设基础设施。现在尼日利亚也有了一定工业基础，按说首都的基建应该不算太差。但拉各斯除了少数富人区还看得过去，很多贫民窟平时都泡在污水里面。
就算是在富人别墅区，生活污水也是直排到户外的明沟里，上面铺上防止跌落的盖板，看上去勉强算整洁。这对大多数疫病来说，防御能力还不如窗户纸。更何况贫民窟与富人区只有十几分钟的车程，富人区的整洁，拦得住贫民，拦不住病菌和蚊子。
拉各斯的城市面貌，在非洲已经算不错了。就算拉各斯能建设到现代都市水平，只要非洲大多数地区还处于脏乱差当中，疟疾还是会影响几亿人。现代防疫体系首先需要一套社会快速动员体系，而非洲大多数国家缺乏大规模基建动员，很多国际援助医疗队来非洲做的是重复性工作，他们治好了每一个病人，但同时有几倍的新病人感染。
所以，要解决非洲的疟疾问题，最重要的是改造社会结构，发展现代经济。东南亚对抗疟疾的例子已经证明了这一点。
这画风看起来有点熟悉。
没错。中国已经用历史证明了，即便一穷二白，只要有了先进的政治思想、先进的管理制度，一样能因陋就简，在对抗疫病方面扭转战略局势。
过去，疟疾曾和血吸虫病、丝虫病、钩虫病、黑热病一起，并称中国五大寄生虫病。新中国工业基础薄弱，工业资源主要集中于重工业，没法大量生产卫生用品，或者大面积铺开现代基础设施。就在这种困境下，通过全社会动员，中国仍然基本消灭了这些疫病。
从上世纪50年代期，中国持续发动爱国卫生运动，在一五期间，就发动了除四害运动。政府甚至把爱国卫生运动的意义，上升为移风易俗、改造国家的深刻革命。
以灭蚊防疟活动为例，河南、江苏、广西都曾经是疟疾高发地区。为了消灭疟疾，全社会都动员起来，消灭蚊虫孳生地。家家户户在雨后把盆罐中的积水倒掉，打扫街道，用农药消杀水塘和牲畜棚圈，熏蒸房屋。通过全民动员，还处于贫穷状态的农村，极大改善了卫生环境，降低了疫病规模。这才是非洲需要的防疫。
今天的睡前消息到此结束，最后提醒大家一下，“马督工”的个人号昨晚更新了《万物由来》第三期，介绍了国民食品辣条的历史地位和技术背景，欢迎大家收看，我们周二再见！